El amor en los tiempos del cólera , nos enteramos de que el doctor Juvenal Urbino recibe una llamada. Su amigo, el fotógrafo Jeremiah de Saint-Amour, se ha suicidado. Esto interfiere de una manera terrible con los quehaceres del médico, que no podrá ir a misa como suele hacerlo, sino que debe visitar a la amante secreta de Jeremiah, who le explica que Jeremiah se suicidó porque se negaba a envejecer.
El doctor Urbino regresa a casa y se encuentra con que los sirvientes están tratando de atrapar a la mascota, un perico que habla y que, según nos cuenta el narrador, le ha de costar la vida al médico. Él y su esposa van a una comida en honor a uno de sus alumnos. Al volver, él intenta atrapar al loro, que ha volado hasta un árbol de mango. El médico cae del árbol y se rompe el cuello, lo que significa que el contratiempo de su propia muerte le impedirá asistir al funeral de Jeremiah.
La esposa del doctor Urbino, Fermina, parece serena en el velorio de esa noche. Un hombre llamado Florentino Ariza, presidente de la Compañía Fluvial del Caribe, aparece y se ofrece a ayudar. Al final de la noche, Florentino confiesa a Fermina que está enamorado de ella y que así ha sido durante los últimos cincuenta años. ¡Pero qué locura! Fermina, molestísima, lo echa de la casa.
La narrativa retrocede a medio siglo antes y ahí conocemos al adolescente Florentino Ariza. Este trabaja en la oficina de telégrafos y, al ir a entregar un telegrama a Lorenzo Daza, el padre de Fermina Daza, la descubre por primera vez. A partir de ese día, el enamorado Florentino se sienta en el parque de enfrente de la casa de Fermina y finge leer mientras la mira ir y venir de la escuela.
Pasado un tiempo, Florentino se anima a darle una carta a Fermina. Después de un mes, exige impaciente una respuesta y es entonces que la recibe. Sin que el padre lo sepa, Florentino y Fermina comienzan una correspondencia apasionada y, dos días más tarde, le escribe para pedirle que se case con él. Fermina acepta iniciar un largo compromiso, que mantiene a escondidas del padre.
Un día, Lorenzo descubre las cartas y se lleva a Fermina a un largo viaje con la esperanza de que se olvide de ese afecto tan inapropiado hacia el pobre trabajador de telégrafos. Los amantes continúan la comunicación en secreto y planean casarse tan pronto como Fermina regrese. Cuando Lorenzo queda convencido de que su hija se ha olvidado por completo de Florentino, vuelven a la ciudad. Florentino está feliz, pero cuando Fermina lo vuelve a ver, se desenamora de él y cancela la boda.
A continuación, conocemos al joven médico Juvenal Urbino, que está obsesionado con erradicar el cólera, la enfermedad que le ha quitado la vida a su padre. Lo llaman a la casa de los Daza para diagnosticar a una paciente, la joven Fermina, y él determina que no tiene cólera. No es un amor a primera vista, pero el médico se entusiasma con Fermina, y al padre de ella le agrada la idea. Fermina no está muy convencida, pero su prima Hildebranda opina que el doctor Urbino es sexy y la anima.
Cuando Fermina por fin acceda a casarse con el doctor Urbino, Florentino, desconsolado, decida irse a trabajar a otra ciudad. En el barco, una misteriosa desconocida lo aborda en la oscuridad y le roba la virginidad. Nunca descubre la identidad de su amante, pero se imagina que es Rosalba, una compañera de viaje. Florentino decide que, viéndolo bien, no le interesa el nuevo trabajo y regresa a casa para continuar viviendo en la misma ciudad que Fermina. Trata de olvidarla teniendo relaciones con muchas mujeres, comenzando por una viuda que se queda en la casa de su madre.
Mientras tanto, Fermina disfruta su luna de miel en Europa. Regresa a casa seis meses más tarde, y el doctor y la señora Urbino se vuelve embarazada el centro de la vida social y cívica de la ciudad.
Decidido a hacerse merecedor de Fermina, mientras espera a que su esposo se marche al más allá, Florentino trabaja sin parar en Compañía Fluvial y es ascendido. También renueva su casa, escribe poesía y continúa sus innumerables aventuras amorosas clandestinas. Una de sus amantes, una mujer casada, es asesinada por su esposo cuando éste descubre que lo ha estado engañando. Más adelante, muere la madre de Florentino.
Según muchas anécdotas de la vida matrimonial que leemos, la relación entre Fermina y el doctor Juvenal Urbino no está exenta de problemas, pero en general, son bastante felices. Tienen dos hijos y se mudan a una casa nueva en un barrio residencial para que Fermina pueda alejarse de su suegra.
